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    雙特異性抗體

    雙特異性抗體(雙抗)藥物的開(kāi)發(fā)是生物醫藥領(lǐng)域的一個(gè)重要發(fā)展方向,在臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化都具有很高的價(jià)值??贵w由兩個(gè)相同的重鏈和兩個(gè)相同的輕鏈構成,輕鏈和重鏈通過(guò)一對天然二硫鍵(-S-S-)連接在一起,形成Y型抗體結構。目前有各種基于不同分子結構設計的雙特異性抗體技術(shù)平臺,其中絕大多數雙特異性抗體技術(shù)平臺采用的方法是將兩個(gè)不同的抗體片段結構串聯(lián)在一起,或者將抗體片段結構與全長(cháng)抗體鏈接,達到結合兩種不同抗原的目的。但是這些雙特異性抗體與人體內的天然抗體在結構上存在顯著(zhù)的差異,在穩定性、可溶性、和體內動(dòng)力學(xué)等方面存在劣勢。

    少數雙特異性抗體技術(shù)平臺采用類(lèi)似于人的IgG全長(cháng)抗體結構,具有穩定性高、可溶性好、與天然抗體相同動(dòng)力學(xué)等優(yōu)勢。但是將兩個(gè)不同抗體的重鏈和輕鏈組合在一起形成IgG雙抗結構時(shí),兩個(gè)不同抗體的的輕鏈和重鏈可以組合成不同的雙抗,其中只有很少部分是正確配對的雙抗,其余都是輕鏈和重鏈錯配的雙抗。

    我們應用基因工程技術(shù)改造兩個(gè)抗體的重鏈和輕鏈,使它們能形成正確配對的雙抗。在兩個(gè)抗體的重鏈之間利用美國羅氏公司廣泛使用的“鎖孔結構”(Knob-in-hole, KIH)技術(shù),促使兩個(gè)不同重鏈正確配對。同時(shí)用人工二硫鍵替換天然二硫鍵,使一個(gè)抗體的輕鏈與它自己的重鏈連接在一起,而另一個(gè)抗體的輕鏈保持天然二硫鍵與它自己的重鏈連接在一起。我們發(fā)現在抗體的輕鏈和重鏈之間有多個(gè)不同的人工二硫鍵可供選擇,此外通過(guò)人工二硫鍵和正負電荷作用,也可以有效地保持輕鏈和重鏈的正確配對。

    我們開(kāi)發(fā)的這項通用型雙抗技術(shù)平臺,可以把任意兩個(gè)抗體(IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, Kappa和Lambda輕鏈)組合在一起,形成一個(gè)雙抗,能夠充分利用已有的抗體去開(kāi)發(fā)雙抗藥物。這項雙抗技術(shù)平臺易于使用,結構簡(jiǎn)單,不需要連接多肽(peptide linkers)或者篩選共同輕鏈(common light chain)。雙抗具有類(lèi)似于人的IgG結構,能滿(mǎn)足藥物研發(fā)過(guò)程中的不同需求,包括穩定性、藥代動(dòng)力學(xué),以及利用現有的標準技術(shù)生產(chǎn)等。

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